La notte dal 4 al 5 agosto 352 al patrizio Giovanni apparve in sogno la Madonna che gli ordinò di erigere una chiesa nel punto, dove il giorno seguente avrebbe trovato la neve. La stessa notte Papa Liberio ebbe la medesima visione e ricevette lo stesso ordine. Infatti la mattina seguente si sparse per Roma la notizia che sull'Esquilino era caduta un'abbondante nevicata. Il Papa e Giovanni si recarono subito sul posto e Liberio segnò sulla neve il tracciato della chiesa, che il patrizio Giovanni eresse a sue spese. Da,questa tradizione, deriva la denominazione di “ S. Maria della Neve”.
La primitiva chiesa fu riedificata completamente 80 anni dopo nel 432 da Sisto III, che volle così glorificare il dogma della Divina Maternità di Maria, allora proclamato dal Concilio di Efeso.
Nel XII secolo Eugenio III ampliò la basilica aggiungendovi un portico. Niccolò IV, nel 1290, fece rifare l'abside e Gregorio XI nel 1377, eresse il campanile.
Così la basilica veniva man mano ingrandendosi senza subire grandi trasformazioni.
Ricordi storici, memorie di violenze, si annidano fra le mura venerande che narrano da XV secoli la gloria della Vergine : sulla scalinata della basilica nei primi secoli del medioevo si usava bruciare i libri degli eretici; nella notte di Natale del 1075 mentre Gregorio VII celebrava la Messa, Cencio, della turbolenta famiglia dei Cenci, a capo di un manipolo di armati invase la basilica e fece prigioniero il Papa. Nel portico superiore della facciata fu incoronato, nel 1347, il tribuno Cola di Rienzo.
Alla fine del XV secolo Alessandro VI decorò il soffitto della basilica con il primo oro venuto dall'America. Con l'aggiunta delle due grandi cappelle laterali: la Sistina, eretta da Sisto V nel 1586, e la Paolina, costruita nel 1611 da Paolo V, la chiesa assunse l’aspetto attuale. Nel XVII secolo Clemente X fece costruire la facciata posteriore. Un ultimo restauro fu operato nel XVIII secolo per ordine di Benedetto XIV, il quale si deve il prospetto principale.
La facciata, eseguita nel 1743 dall’architetto Ferdinando Fuga (1699-1780), si eleva sopra ima breve scalinata incastrata fra due severi palazzi che la serrano e ne costituiscono quasi il prolungamento. La grande loggia centrale e le due laterali dell’ordine superiore, e le cinque aperture dell'inferiore, traforano ampiamente la facciata dandole leggerezza e pittoricità.
Il vastissimo interno, diviso in tre navate da colonne ioniche di marmo greco, provenienti da qualche edificio pagano, conserva inalterato il carattere delle basiliche.
L'oro del soffitto trova rispondenza negli stucchi preziosi e nei tasselli del pavimento che richiamano le tessere del mosaici, in un gioco sommesso di luci e di colori. Lungo La grande navata si stende il policromo tappeto del pavimento, eseguito dai Cosmati nel XIII secolo. Sulla doppia fila di colonne poggia l’architrave, ornato di un bellissimo fregio, da cui s'innalzano le lesene che sostengono il cornicione, sul quale è impostato il soffitto a cassettoni.